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河鲀毒素的医学作用

发布时间:2019-08-09 19:46 来源:未知 编辑:admin

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  河鲀毒素的显著作用之一是产生严重的低血压,5×10-4μg·g-1就可产生降压作用。Kao等的实验证实,在α和β肾上腺素受体阻断剂存在时,TTX具有血管舒张作用。TTX使血管逐渐麻痹,外周血管阻力减小,造成血压下降。在培养的牛肾上腺髓质细胞,TTX尚可抑制肾上腺细胞释放儿茶酚胺。尽管腹腔注射极微量TTX(4×10-4μg·g-1)不影响猴的收缩压和舒张压,当微量的TTX与心得安合用时可短时降低舒张压;与戊脉安合用时能降低收缩压和舒张压。国产河鲀毒素0.05×10-3~2.0×10-3μg·g-1给家兔静脉注射、0.5×10-3~2.0×10-3μg·g-1给大鼠静脉注射均能产生降压作用。离体血管及离体心脏实验证明,TTX无直接扩张血管作用,但可明显抑制心脏,推测河鲀毒素的降压作用与抑制心脏作用有关。

  河鲀毒素中毒所致昏迷患者中有“假性昏迷”的存在。假性昏迷的原因推测为:运动神经肌肉接头处被阻滞,出现四肢瘫痪、腱反射消失、压眶反射消失及周围性呼吸肌麻痹;部分脑干受抑制,而大脑皮质未受到完全抑制,导致四肢瘫痪、血管运动中枢和呼吸中枢麻痹。确切机制仍需进一步探讨。

  由于河毒素独特的作用机制,使人们对其结构产生了浓厚兴趣。因此,通过对毒素分子母核的研究,有可能人工合成一系列控制神经肌肉细胞膜作用机制的药物。临床上,河毒素针剂可以代替吗啡、杜冷丁、阿托平和南美筒箭毒等,用于治疗神经痛,镇痛的时间可达12-20h。河毒素的毒性较大,在使用上受到一定限制,但在临床上可有以下几方面的用途:(1)镇痛,含TTX的注射剂曾用于治疗神经痛、癌痛、关节痛、肌肉痛、麻疯痛以及因创伤、挫伤、烧伤引起的疼痛。(2)局部麻醉,由于河毒素的麻醉作用比一般的局部要强上万倍,故国外已有河毒素与普通配伍而作为的专利出售。(3)镇静,可用作瘙痒镇静剂,对于皮肤瘙痒症、疥癣、皮炎等可以止痒,进而促使其痊愈。也可用作呼吸镇静剂,治疗气喘和百日咳等症。(4)镇痉,作为解痉剂,用于松弛肌肉痉挛、胃痉挛和其它痉挛,对破伤风痉挛的解痉效果尤为显著。(5)降压,河毒素有独特的降血压效果可以考虑在临床上用来抢救高血压患者。(6)抗心律失常,河毒素有明显的抗心律失常活性,若与其他抗心律失常药物配用,可显著增强对心律失常的疗效。(7)其它,作尿意镇静剂,用于遗尿症的治疗,对男性阳痿及妇女性欲缺乏症等也有一定的疗效。

  神经生物学家证实微量毒液就有治疗作用。河鲀毒素也可作为局部,其局部麻醉作用比一般麻药强。国外已有将河鲀毒素与普通麻药配伍作为局部麻药的专利出售。河鲀毒素对癌痛的镇痛也很有效。研究人员发现癌症病人24h持续杜冷丁治疗收效甚微,而注射河鲀毒素,每天2次,连续3天疼痛便缓解。河鲀毒素不仅可以有效缓解晚期癌症引起的剧烈痛楚,还可治疗顽固性哮喘等。中国研究人员发现,河鲀毒素还是一种戒毒良药。研究人员对吸毒者进行试验,在注射极微量的河鲀毒素后,所有各种“戒毒综合症”在30 min后全部消失。连续注射5 d后可完全戒除毒瘾,且没有副作用。1998年,加拿大国际韦克斯技术公司利用河鲀毒素成功研制成一种名为tetrodin的戒毒新药。利用河鲀毒素来戒除毒瘾,可谓“以毒攻毒”的一大创举。

  限制河毒素成为药物的最大问题在于有效剂量与有毒剂量十分接近,临床用药方面的应用应以降低毒性为前提。因此如采用化学合成、修饰技术,对TTX进行改构,特异性地增强镇痛作用而降低毒性,则能推动河毒素的商品化进程。

  河鲀毒素是特异性强的Na+通道阻断剂。当其位于膜外侧与钠离子通道受体部位Ⅰ结合,能阻止钠离子进入细胞内,从而阻断电压依赖性钠通道,影响细胞膜动作电位的产生和传导,阻滞动作电位,抑制与之相关的生理活动。研究表明,河鲀毒素对Na+通道的影响可能是其镇痛的机制。

  中枢性镇痛药吗啡对各种疼痛均有强大的抑制作用,但因对之容易产生耐受性和成瘾性而不能广泛和连续使用,而河鲀毒素对多种钝痛及锐痛均有缓解作用,且不会对之产生依赖性,可减轻晚期癌症患者的疼痛。单独使用河鲀毒素也具有一定镇痛作用,能够抑制甲醛引起的炎症性疼痛和水肿;河鲀毒素与茚虫威联合应用有协同镇痛抗炎作用,在早期两者联合使用,其镇痛强度与吗啡相差不多,在晚期给药作用极其显著,镇痛强度远远超过吗啡;小剂量河鲀毒素和阿司匹林联合使用能明显提高镇痛疗效。河鲀毒素也具有很强的局部麻醉作用,其效力比常用局麻药强千倍以上,持续时间也明显延长;河鲀毒素具有镇痛作用,用醋酸刺激引起小鼠腹膜炎症而产生疼痛,表现为扭体反应。微量河鲀毒素或者微量河鲀毒素联合小剂量的戊巴比妥钠注射到小鼠体内后,小鼠扭体的频率降低。河鲀毒素对器官的缺血性损伤具有保护作用,可明显降低脑梗死的体积及神经功能缺失的症状。河鲀毒素对常规心律失常具有较好的拮抗作用,特别是在抗室颤方面效果显著。但是以上实验均是在小鼠或兔子身上做的,还没有应用到临床医学上。动物实验发现,河鲀毒素对吗啡戒断反应具有明显的抑制作用,可以用作阿片类毒品的戒毒药物。加拿大科学家已经将其应用于临床,效果比较显著。另外,河鲀毒素在治疗癌症、延缓衰老和提高免疫力等方面也取得了显著的成效。

  临床上若使用河鲀毒素剂量过大,会导致远端神经受损,而神经损害可累及神经根、植物神经和中枢神经。因此,为了避免河鲀毒素在临床应用中产生全身毒性反应,已研制出河鲀毒素微胶囊,将其分散地移植到坐骨神经的细胞膜下,既能起到局部麻醉的作用,又能降低对神经系统的毒性。河鲀毒素微胶囊的研发成功,可以使河鲀毒素在临床上得到广泛应用。河鲀毒素与神经变性有关。用河鲀毒素处理神经胶质细胞,导致692个细胞基因表达发生异常。因此,河鲀毒素作为一种神经毒素,为研究基因的表达规律及神经衰退机制提供了一条新途径。另外,河鲀毒素还可治疗与睡眠相关的疾病。在网状脑桥嘴核和蓝斑下核内微量注射河鲀毒素,它们的活性受到抑制,导致快速眼动睡眠时间和非快速眼动睡眠时间减少,证明河鲀毒素能降低脑桥区的活性,影响生物的睡眠—觉醒状态。

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